La dépression est l'un des problèmes de santé mentale les plus courants aux États-Unis. La recherche actuelle suggère que la dépression résulte d'une combinaison d'aspects génétiques, biologiques, écologiques et psychologiques. La dépression est un trouble psychiatrique majeur dans le monde entier, avec une pression économique et psychologique importante sur la société. Heureusement, la dépression, même dans les cas les plus graves, peut être traitée. Plus tôt le traitement peut commencer, plus il est efficace.

En conséquence, cependant, il existe un besoin de biomarqueurs robustes qui contribueront à améliorer le diagnostic afin d'accélérer le processus de découverte de médicament et / ou de médicament pour chaque patient atteint du trouble. Ce sont des indicateurs physiologiques périphériques et objectifs dont la présence peut être utilisée pour prédire la probabilité d'apparition ou d'existence d'une dépression, stratifier en fonction de la gravité ou de la symptomatologie, indiquer une prévision et un pronostic ou surveiller la réponse aux interventions thérapeutiques. Le but de l'article suivant est de présenter les idées récentes, les défis actuels et les perspectives d'avenir concernant la découverte d'une variété de biomarqueurs pour la dépression et comment ceux-ci peuvent aider à améliorer le diagnostic et le traitement.

Les biomarqueurs pour la dépression: perspectives récentes, défis actuels et perspectives d'avenir

Abstract

Une pléthore de recherches a impliqué des centaines de biomarqueurs putatifs pour la dépression, mais n'a pas encore complètement élucidé leurs rôles dans la maladie dépressive ou établi ce qui est anormal chez ces patients et comment les informations biologiques peuvent être utilisées pour améliorer le diagnostic, le traitement et le pronostic. Cette absence de progrès est en partie due à la nature et à l'hétérogénéité de la dépression, conjuguée à l'hétérogénéité méthodologique au sein de la littérature de recherche et au large éventail de biomarqueurs à potentiel dont l'expression varie souvent en fonction de nombreux facteurs. Nous examinons la littérature disponible, qui indique que les marqueurs impliqués dans les processus inflammatoires, neurotrophiques et métaboliques, ainsi que les composants des neurotransmetteurs et du système neuroendocrinien, représentent des candidats très prometteurs. Celles-ci peuvent être mesurées par des évaluations génétiques et épigénétiques, transcriptomiques et protéomiques, métabolomiques et neuroimagerie. L'utilisation d'approches novatrices et de programmes de recherche systématiques est maintenant nécessaire pour déterminer si et quels biomarqueurs peuvent être utilisés pour prédire la réponse au traitement, stratifier les patients en fonction de traitements spécifiques et élaborer des cibles pour de nouvelles interventions. Nous concluons qu'il y a beaucoup de promesses pour réduire le fardeau de la dépression en développant et en élargissant ces voies de recherche.

Mots clés: trouble de l'humeur, trouble dépressif majeur, inflammation, réponse au traitement, stratification, médecine personnalisée

Introduction

Défis en santé mentale et troubles de l'humeur

Bien que la psychiatrie ait un fardeau lié à la maladie plus important que toute autre catégorie de diagnostic médical, 1 présente encore une disparité entre santé physique et mentale dans de nombreux domaines, y compris le financement de la recherche. 2 et publication.3 de consensus autour de la classification, du diagnostic et du traitement qui découle d'une compréhension incomplète des processus sous-jacents à ces troubles. Ceci est très apparent dans les troubles de l'humeur, la catégorie qui représente le plus gros fardeau de la santé mentale.3 Le trouble de l'humeur le plus répandu, le trouble dépressif majeur (TDM), est une maladie complexe et hétérogène pouvant aller jusqu'à 60% un certain degré de résistance au traitement qui prolonge et aggrave les épisodes.4 Pour les troubles de l'humeur et dans le domaine plus large de la santé mentale, les résultats du traitement seraient probablement améliorés par la découverte de sous-types robustes et homogènes dans pourrait être stratifié. En reconnaissance de cela, des initiatives globales pour délimiter les sous-types fonctionnels sont en cours, tels que les critères du domaine de recherche. 5 On a avancé que les marqueurs biologiques sont des candidats prioritaires pour le sous-typage des troubles mentaux.

Amélioration de la réponse aux traitements pour la dépression

Malgré un large éventail d'options de traitement pour la dépression majeure, environ un tiers seulement des patients atteints de TDM obtiennent une rémission même s'ils reçoivent un traitement antidépresseur optimal selon les lignes directrices consensuelles et les soins basés sur des mesures. .7 De plus, la dépression résistante au traitement (TRD) est associée à une altération fonctionnelle, à la mortalité, à la morbidité et à des épisodes récurrents ou chroniques à long terme. 8,9. en dépression. Malgré la charge considérable imputable au DRT, les recherches dans ce domaine ont été rares. Les définitions de TRD ne sont pas normalisées, malgré les tentatives précédentes: certains critères de 4 nécessitent un seul essai de traitement ne permettant pas d'obtenir une réduction du score de symptômes 50% (à partir d'une mesure validée de la sévérité de la dépression), ou non-réponse à au moins deux antidépresseurs expérimentés de différentes classes dans un épisode à considérer TRD.4,10 En outre, la classification et la prédiction de la résistance au traitement sont améliorées en ajoutant les caractéristiques cliniques de sévérité et de chronicité au nombre de Néanmoins, cette incohérence dans la définition rend l'interprétation de la documentation de recherche sur le TRD encore plus complexe.

Afin d'améliorer la réponse aux traitements, il est clairement utile d'identifier les facteurs de risque prédictifs de la non-réponse. Certains prédicteurs généraux de la TRD ont été caractérisés, notamment l'absence de rémission complète après les épisodes précédents, l'anxiété concomitante, les tendances suicidaires et l'apparition précoce de la dépression, la personnalité (particulièrement faible extraversion, faible dépendance et névrose élevée) et des facteurs génétiques. Ces résultats sont corroborés par des études synthétisant les preuves séparément pour le traitement pharmacologic12 et psychologique13 pour la dépression. Les antidépresseurs et les thérapies cognitivo-comportementales montrent une efficacité à peu près comparable, 14, mais en raison de leurs mécanismes d'action différents, on peut s'attendre à ce qu'ils aient des prédicteurs de réponse différents. Bien que les traumatismes au début de la vie aient longtemps été associés à de moins bons résultats cliniques et à des réponses réduites au traitement, les indications précoces de 15 suggèrent que les personnes ayant des antécédents de traumatismes infantiles pourraient mieux répondre aux thérapies psychologiques que pharmacologiques. la stratification du traitement a atteint la pratique clinique.16

Cette revue se concentre sur les preuves à l'appui de l'utilité des biomarqueurs en tant qu'outils cliniques potentiellement utiles pour améliorer la réponse au traitement de la dépression.

Biomarqueurs: systèmes et sources

Les biomarqueurs constituent une cible potentielle pour identifier des facteurs prédictifs de réponse à diverses interventions.19 Les preuves à ce jour suggèrent que les marqueurs reflétant l'activité des systèmes inflammatoires, neurotransmetteurs, neurotrophiques, neuroendocriniens et métaboliques pourraient prédire les résultats de santé mentale et physique chez les personnes déprimées , mais il y a beaucoup d'incohérence entre les résultats.20 Dans cette revue, nous nous concentrons sur ces cinq systèmes biologiques.

Pour parvenir à une compréhension complète des voies moléculaires et de leur contribution dans les troubles psychiatriques, il est maintenant considéré comme important d'évaluer plusieurs niveaux biologiques, dans ce que l'on appelle communément une approche `` comique ''21. les niveaux biologiques auxquels chacun des cinq systèmes peut être évalué et les sources potentielles de marqueurs sur lesquelles ces évaluations peuvent être entreprises. Cependant, notez que si chaque système peut être inspecté à chaque niveau omique, les sources de mesure optimales varient clairement à chaque niveau. Par exemple, la neuroimagerie fournit une plateforme pour l'évaluation indirecte de la structure ou de la fonction cérébrale, tandis que les examens des protéines dans le sang évaluent directement les marqueurs. La transcriptomique1 et la métabolomique22 sont de plus en plus populaires, offrant une évaluation d'un nombre potentiellement énorme de marqueurs, et le projet sur le microbiome humain tente maintenant d'identifier tous les micro-organismes et leur composition génétique chez les humains.23 De nouvelles technologies améliorent notre capacité à les mesurer, y compris par le biais de sources supplémentaires. ; par exemple, des hormones telles que le cortisol peuvent maintenant être dosées dans les cheveux ou les ongles (fournissant une indication chronique) ou dans la sueur (fournissant une mesure continue), 24 ainsi que dans le sang, le liquide céphalo-rachidien, l'urine et la salive.

Compte tenu du nombre de sources, de niveaux et de systèmes putatifs impliqués dans la dépression, il n'est pas surprenant que l'échelle des biomarqueurs à potentiel translationnel soit étendue. En particulier, lorsque les interactions entre les marqueurs sont prises en compte, il est peut-être peu probable que l'examen de biomarqueurs isolés de manière isolée produise des résultats utiles pour améliorer la pratique clinique. Schmidt et al26 ont proposé l'utilisation de panels de biomarqueurs et, par la suite, Brand et al27 ont présenté un projet de panel basé sur des preuves cliniques et précliniques antérieures pour le MDD, identifiant 16 cibles de biomarqueurs `` fortes '', chacune étant rarement un seul marqueur. Ils comprennent une réduction du volume de matière grise (dans les régions de l'hippocampe, du cortex préfrontal et des noyaux gris centraux), des modifications du cycle circadien, de l'hypercortisolisme et d'autres représentations de l'hyperactivation de l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien (HPA), un dysfonctionnement thyroïdien, une diminution de la dopamine, de la noradrénaline ou de l'acide 5-hydroxyindolacétique , augmentation du glutamate, augmentation de la peroxydation de la superoxyde dismutase et des lipides, activité atténuée de la voie cyclique de l'adénosine 3ß, 5ß-monophosphate et protéine kinase activée par un mitogène, augmentation des cytokines pro-inflammatoires, altérations du tryptophane, de la kynurénine, de l'insuline et polymorphismes génétiques spécifiques. Ces marqueurs n'ont pas été convenus par consensus et pourraient être mesurés de diverses manières; il est clair qu'un travail ciblé et systématique doit s'attaquer à cette tâche énorme afin de prouver leurs avantages cliniques.

Buts de cette revue

En tant que revue délibérément large, cet article cherche à déterminer les besoins globaux en matière de recherche de biomarqueurs dans la dépression et la mesure dans laquelle les biomarqueurs ont un réel potentiel de traduction pour améliorer la réponse aux traitements. Nous commençons par discuter des résultats les plus importants et les plus intéressants dans ce domaine et orientons le lecteur vers des examens plus spécifiques portant sur les marqueurs et les comparaisons pertinents. Nous décrivons les défis actuels à la lumière des preuves, en combinaison avec les besoins de réduction du fardeau de la dépression. Enfin, nous envisageons les voies de recherche importantes pour relever les défis actuels et leurs implications pour la pratique clinique.

Regards Récents

La recherche de biomarqueurs cliniquement utiles pour les personnes souffrant de dépression a donné lieu à une enquête approfondie au cours des cinquante dernières années. Les traitements les plus couramment utilisés ont été conçus à partir de la théorie monoamine de la dépression; par la suite, les hypothèses neuroendocriniennes ont attiré beaucoup d'attention. Plus récemment, la recherche la plus prolifique a entouré l’hypothèse inflammatoire de la dépression. Cependant, un grand nombre d’articles d’analyse pertinents se sont concentrés sur les cinq systèmes; voir le tableau 1 et ci-dessous pour un recueil d'informations récentes sur les systèmes de biomarqueurs. Bien que mesurées à de nombreux niveaux, les protéines dérivées du sang ont été examinées le plus largement et fournissent une source de biomarqueurs commode, rentable et pouvant être plus proche du potentiel de traduction que d’autres sources; ainsi, plus de détails sont donnés aux biomarqueurs circulant dans le sang.

Dans une revue systématique récente, Jani et al20 ont examiné les biomarqueurs sanguins périphériques de la dépression en association avec les résultats du traitement. Sur seulement 14 études incluses (recherchées jusqu'au début de 2013), 36 biomarqueurs ont été étudiés, dont 12 étaient des prédicteurs significatifs des indices de réponse mentale ou physique dans au moins une enquête. Ceux identifiés comme représentant potentiellement des facteurs de risque de non-réponse comprenaient les protéines inflammatoires: faible interleukine (IL) -12p70, rapport du nombre de lymphocytes au nombre de monocytes; marqueurs neuroendocriniens (dexaméthasone sans suppression du cortisol, cortisol circulant élevé, hormone thyréostimulante réduite); marqueurs de neurotransmetteurs (faible sérotonine et noradrénaline); facteurs métaboliques (cholestérol lipoprotéine basse haute densité) et neurotrophiques (protéine B de liaison au calcium S100 réduite). De plus, d'autres revues ont rendu compte des associations entre d'autres biomarqueurs et les résultats du traitement.19,28-30 Une brève description des marqueurs putatifs dans chaque système est présentée dans les sections suivantes et dans le tableau 2.

Résultats inflammatoires en dépression

Depuis l'article fondateur de Smith décrivant l'hypothèse des macrophages31, cette littérature établie a trouvé des niveaux accrus de divers marqueurs pro-inflammatoires chez les patients déprimés, qui ont été largement examinés.32 37 Douze protéines inflammatoires ont été évaluées dans des méta-analyses comparant déprimés et sains. populations témoins 38

L'IL-6 (P <0.001 dans toutes les méta-analyses; 31 études incluses) et la CRP (P <0.001; 20 études) semblent fréquemment et sûrement élevées dans la dépression.40 Une élévation du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF?) A été identifiée dans les premières études. (P <0.001) 38, mais une hétérogénéité substantielle a rendu cela non concluant lorsque l'on tient compte d'enquêtes plus récentes (31 études) .40 IL-1? est encore plus mal associée à la dépression, avec des méta-analyses suggérant des niveaux plus élevés de dépression (P = 0.03) 41, des niveaux élevés uniquement dans les études européennes42 ou aucune différence par rapport aux témoins.40 Malgré cela, un article récent a suggéré des implications translationnelles particulières pour l'IL- 1?, 44 soutenu par un effet extrêmement significatif de l'IL-1? acide ribonucléique prédisant une mauvaise réponse aux antidépresseurs; 45 autres résultats ci-dessus concernent les cytokines sanguines en circulation. La protéine chimioattractive monocyte chimiokine 1 a montré des élévations chez les participants déprimés dans une méta-analyse.39 Les interleukines IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 et l'interféron gamma n'étaient pas significativement différentes entre les patients déprimés et les témoins à un niveau méta-analytique, mais ont néanmoins démontré un potentiel en termes d'altération avec le traitement: IL-8 a été rapporté comme élevé chez les personnes souffrant de dépression sévère de manière prospective et transversale, 46 modèles différents de changement de l'IL-10 et de l'interféron gamma pendant le traitement ont eu lieu entre les premiers répondants et les non-répondeurs, 47 tandis que l'IL-4 et l'IL-2 ont diminué parallèlement à la rémission des symptômes.48 Dans les méta-analyses, de légères diminutions parallèlement au traitement ont été démontrées pour l'IL-6, l'IL-1?, 10 et CRP.43,49,50 De plus, TNF? peut seulement diminuer avec le traitement chez les répondeurs, et un indice de marqueur composite peut indiquer une inflammation accrue chez les patients qui ne répondent pas au traitement par la suite.43 Il est à noter, cependant, que presque toutes les recherches examinant les protéines inflammatoires et la réponse au traitement utilisent des essais de traitement pharmacologique . Ainsi, au moins certaines altérations inflammatoires au cours du traitement sont probablement attribuables aux antidépresseurs. Les effets inflammatoires précis des différents antidépresseurs n'ont pas encore été établis, mais les preuves utilisant les niveaux de CRP suggèrent que les individus réagissent différemment aux traitements spécifiques basés sur l'inflammation de base: Harley et al51 ont rapporté une CRP de prétraitement élevée prédisant une mauvaise réponse à la thérapie psychologique (cognitivo-comportementale ou interpersonnelle psychothérapie), mais une bonne réponse à la nortriptyline ou à la fluoxétine; Uher et al52 ont répliqué ce résultat pour la nortriptyline et identifié l'effet opposé pour l'escitalopram. En revanche, Chang et al53 ont trouvé une CRP plus élevée chez les premiers répondeurs à la fluoxétine ou à la venlafaxine que les non-répondeurs. En outre, les patients avec TRD et CRP élevé ont mieux répondu au TNF? antagoniste de l'infliximab que ceux dont les taux se situent dans la plage normale54.

Ensemble, les preuves suggèrent que même en contrôlant des facteurs tels que l'indice de masse corporelle (IMC) et l'âge, les réponses inflammatoires semblent aberrantes chez environ un tiers des patients souffrant de dépression. 55,56 Le système inflammatoire, cependant, est extrêmement complexe et de nombreux biomarqueurs représentant différents aspects de ce système. Récemment, d’autres nouvelles cytokines et chimiokines ont révélé des anomalies dans la dépression. Celles-ci comprennent: la protéine inhibitrice des macrophages 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, l'éotaxine, le facteur stimulant les colonies de macrophages des granulocytes, la protéine chimioattractive des monocytes -57 thymus et chimiokine à régulation d'activation, 5,58 eotaxin-16,59, TNFb, protéine 17,60 induite par l'interféron gamma 4,61, amyloïde A, molécule d'adhésion intracellulaire soluble 62 3 et molécule d'adhésion cellulaire vasculaire soluble 63

Résultats du facteur de croissance en dépression

Compte tenu de l’importance potentielle des facteurs de croissance non neurotrophiques (tels que ceux liés à l’angiogenèse), nous nous référons aux biomarqueurs neurogènes sous la définition plus large des facteurs de croissance.

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est le plus fréquemment étudié. De multiples méta-analyses démontrent des atténuations de la protéine BDNF dans le sérum, qui semblent augmenter parallèlement au traitement antidépresseur.68 La plus récente de ces analyses suggère que ces aberrations BDNF sont plus prononcées chez les patients les plus sévèrement déprimés, mais que les antidépresseurs semblent augmenter les niveaux de cette protéine même en l'absence de rémission clinique.71 Le proBDNF a été moins largement étudié que la forme mature du BDNF, mais les deux semblent différer fonctionnellement (en termes de leurs effets sur les récepteurs de la tyrosine les preuves suggèrent que si le BDNF mature peut être réduit dans la dépression, le proBDNF peut être surproduit.70 Le facteur de croissance nerveuse évalué en périphérie a également été rapporté comme plus faible dans la dépression que chez les témoins dans une méta-analyse, mais peut ne pas être modifié par un traitement antidépresseur malgré son plus atténuée chez les patients souffrant de dépression plus sévère72. Des résultats similaires ont été rapportés dans une méta-analyse des cellules gliales.facteur neurotrophique dérivé de la lignée73.

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) a un rôle dans la promotion de l'angiogenèse et de la neurogenèse avec d'autres membres de la famille VEGF (par exemple, VEGF-C, VEGF-D) et est prometteur pour la dépression.75 Malgré des preuves contradictoires, deux méta-analyses ont ont récemment indiqué des élévations du VEGF dans le sang des patients déprimés par rapport aux témoins (dans 16 études; P <0.001) .76,77 Cependant, un faible taux de VEGF a été identifié dans le TRD78 et des taux plus élevés ont prédit une non-réponse au traitement antidépresseur79. pourquoi les niveaux de protéine VEGF seraient élevés, mais cela pourrait en partie être attribuable à une activité pro-inflammatoire et / ou à une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dans les états dépressifs, ce qui entraîne une expression réduite dans le liquide céphalo-rachidien.80 La relation entre le VEGF et la réponse au traitement n'est pas claire. ; une étude récente n'a trouvé aucune relation entre le VEGF sérique ou le BDNF avec la réponse ou la gravité de la dépression, malgré des diminutions parallèlement au traitement antidépresseur.81 Le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 est un facteur supplémentaire avec des fonctions neurogènes qui peut être augmenté dans la dépression, reflétant un déséquilibre dans processus neurotrophiques.82,83 Le facteur de croissance basique des fibroblastes (ou FGF-2) est un membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes et semble plus élevé dans les groupes déprimés que dans les groupes témoins.84 Cependant, les rapports ne sont pas cohérents; un a trouvé que cette protéine était plus faible dans le MDD que les témoins sains, mais diminuée davantage parallèlement au traitement antidépresseur.85

La tyrosine kinase 2 et la tyrosine kinase-1 soluble semblable à fms (également appelée sVEGFR-1) qui agissent en synergie avec le VEGF et les récepteurs de la tyrosine kinase (qui se lient au BDNF) peuvent être atténuées. dans la dépression.86 Le facteur de croissance placentaire fait également partie de la famille des VEGF, mais n'a pas été étudié à notre connaissance dans des échantillons systématiquement déprimés.

Résultats de biomarqueurs métaboliques en dépression

Les principaux biomarqueurs associés aux maladies métaboliques comprennent la leptine, l'adiponectine, la ghréline, les triglycérides, les lipoprotéines de haute densité (HDL), le glucose, l'insuline et l'albumine.87 Les associations entre plusieurs de ces maladies ont été examinées: leptin88 et ghrelin89 que les contrôles dans la périphérie et peut augmenter parallèlement au traitement antidépresseur ou à la rémission. L'insulinorésistance peut être augmentée dans la dépression, mais en petites quantités.Les profils lipidiques 90, y compris le cholestérol HDL, semblent altérés chez de nombreux patients dépressifs, y compris ceux qui ne souffrent pas d'une maladie physique concomitante, bien que cette relation soit complexe. hyperglycémie91 et hypoalbuminemia92 dans la dépression ont été rapportés dans les revues.

Les enquêtes sur les états métaboliques globaux sont de plus en plus fréquentes à l'aide de panels de métabolomique de petites molécules dans l'espoir de trouver une signature biochimique robuste pour les troubles psychiatriques. Dans une étude récente utilisant la modélisation de l'intelligence artificielle, un ensemble de métabolites illustrant une augmentation de la signalisation des lipides de glucose était hautement prédictif d'un diagnostic de TDM, 94 à l'appui des études précédentes.95

Résultats de neurotransmetteurs en dépression

Alors que l'attention portée aux monoamines dans la dépression a donné des traitements relativement efficaces, aucun marqueur neurotransmetteur robuste n'a été identifié pour optimiser le traitement en fonction de la sélectivité des cibles monoamines des antidépresseurs. Des travaux récents indiquent que le récepteur de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) 1A est potentiellement important pour le diagnostic et le pronostic de la dépression, en attendant de nouvelles techniques génétiques et d'imagerie.96 Il existe de nouveaux traitements potentiels ciblant la 5-hydroxytryptamine; par exemple, en utilisant une administration à libération lente de 5-hydroxytryptophane.97 Une transmission accrue de dopamine interagit avec d'autres neurotransmetteurs pour améliorer les résultats cognitifs tels que la prise de décision et la motivation.98 De même, les neurotransmetteurs glutamate, noradrénaline, histamine et sérotonine peuvent interagir et activer dans le cadre d'une réponse au stress liée à la dépression; cela pourrait diminuer la production de 5-hydroxytryptamine par `` inondation ''. Un examen récent expose cette théorie et suggère que dans la TRD, cela pourrait être inversé (et 5-HT restauré) grâce à un traitement multimodal ciblant plusieurs neurotransmetteurs.99 Fait intéressant, les augmentations de la sérotonine ne se produisent pas toujours conjointement avec les avantages des antidépresseurs thérapeutiques.100 Malgré cela. , des métabolites neurotransmetteurs tels que le 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol, de la noradrénaline ou de l'acide homovanillique de la dopamine se sont souvent avérés augmenter parallèlement à la réduction de la dépression avec un traitement antidépresseur101,102 ou que de faibles taux de ces métabolites prédisent une meilleure réponse au Traitement ISRS.

Résultats neuroendocriniens en dépression

Le cortisol est le biomarqueur d'axe HPA le plus courant à avoir été étudié dans la dépression. De nombreuses revues ont porté sur les différentes évaluations de l'activité HPA; Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que la dépression est associée à une hypercortisolémie et que la réaction d'éveil du cortisol est souvent atténuée.104,105 Ceci est corroboré par une étude récente des taux de cortisol chronique mesurés dans les cheveux, confirmant l'hypothèse d'une hyperactivité corticale en tant que trouble panique.106 En outre, en particulier, des niveaux élevés de cortisol peuvent prédire une réponse plus faible au traitement psychologique 107 et antidépresseur108. Historiquement, le test neuroendocrinien le plus prometteur de la réponse prospective au traitement a été le test de suppression de la dexaméthasone, où la non-dépression du cortisol après administration de dexaméthasone est associée à une probabilité plus faible de rémission ultérieure. Cependant, ce phénomène n'a pas été considéré comme suffisamment robuste pour une application clinique. Des marqueurs apparentés, l'hormone de libération de la corticotrophine et l'hormone de l'adrénocorticotropine, ainsi que la vasopressine, semblent être surproduits dans la dépression et la déhydroépiandrostérone se trouve atténuée; le rapport cortisol / déhydroépiandrostérone peut être élevé en tant que marqueur relativement stable dans la DRT, persistant après la rémission. normaliser avec un traitement réussi pour la dépression.109

Dans ce qui précède, il est également important de considérer les voies de signalisation à travers les systèmes, telles que la glycogène synthase kinase-3, la protéine kinase activée par un mitogène et l'adénosine 3?, 5? -Monophosphate cyclique, impliquées dans la plasticité synaptique112 et modifiées par des antidépresseurs.113 En outre Les candidats biomarqueurs potentiels qui couvrent en particulier les systèmes biologiques sont mesurés à l'aide de la neuroimagerie ou de la génétique. En réponse à l'absence de différences génomiques robustes et significatives entre les populations déprimées et non déprimées, 114 nouvelles approches génétiques telles que les scores polygéniques115 ou la longueur des télomères116,117 pourraient s'avérer plus utiles. D'autres biomarqueurs de plus en plus populaires examinent les cycles circadiens ou les biomarqueurs chronobiologiques utilisant différentes sources. L'actigraphie peut fournir une évaluation objective de l'activité de sommeil et d'éveil et du repos grâce à un accéléromètre, et les dispositifs actigraphiques peuvent de plus en plus mesurer des facteurs supplémentaires tels que l'exposition à la lumière. Cela peut être plus utile pour la détection que les rapports subjectifs de patients couramment utilisés et pourrait fournir de nouveaux prédicteurs de la réponse au traitement.118 La question de savoir quels biomarqueurs sont les plus prometteurs pour une utilisation traductionnelle est une question difficile, qui est développée ci-dessous.

Défis actuels

Pour chacun de ces cinq systèmes neurobiologiques examinés, la preuve suit un récit similaire: il existe de nombreux biomarqueurs associés à certains égards à la dépression. Ces marqueurs sont souvent liés entre eux de manière complexe et difficile à modéliser. Les preuves sont incohérentes et il est probable que certaines sont des épiphénomènes d'autres facteurs et que d'autres ne sont importantes que dans un sous-groupe de patients. Les biomarqueurs sont susceptibles d'être utiles par diverses voies (par exemple, celles qui prédisent une réponse ultérieure au traitement, celles indiquant des traitements spécifiques plus susceptibles d'être efficaces ou celles qui se modifient avec les interventions, indépendamment des améliorations cliniques). De nouvelles méthodes sont nécessaires pour maximiser la cohérence et l'applicabilité clinique des évaluations biologiques dans les populations psychiatriques.

Variabilité des biomarqueurs

La variation des biomarqueurs au fil du temps et à travers les situations concerne davantage certains types (par exemple, la protéomique) que d'autres (génomique). Les normes standardisées pour beaucoup n'existent pas ou n'ont pas été largement acceptées. En effet, l'influence des facteurs environnementaux sur les marqueurs dépend souvent de la composition génétique et d'autres différences physiologiques entre les personnes qui ne peuvent pas toutes être prises en compte. Cela rend difficile l'évaluation de l'activité des biomarqueurs et l'identification des anomalies biologiques. En raison du nombre de biomarqueurs potentiels, beaucoup n’ont pas été mesurés à grande échelle ni dans un panel complet, à côté d’autres marqueurs pertinents.

De nombreux facteurs ont été rapportés pour altérer les taux de protéines dans les systèmes biologiques chez les patients atteints de troubles affectifs. Outre les facteurs liés à la recherche, tels que la durée et les conditions de stockage (qui peuvent entraîner la dégradation de certains composés), l'heure de la journée mesurée, l'origine ethnique, l'exercice, le régime 119 (par exemple, activité du microbiome, ne nécessitent pas de prélèvement à jeun), 120 pour fumer et usage de substances, 121 ainsi que des facteurs de santé (tels que maladies inflammatoires concomitantes, maladies cardiovasculaires ou autres maladies physiques). Par exemple, bien que l'inflammation accrue soit observée chez les individus déprimés mais en bonne santé par rapport aux groupes non dépressifs, les personnes déprimées qui présentent également une maladie concomitante associée à une immunité présentent souvent des taux de cytokines encore l'implication probable dans la relation entre les biomarqueurs, la dépression et la réponse au traitement est décrite ci-dessous.

Stress. Les réponses endocriniennes et immunitaires jouent un rôle bien connu dans la réponse au stress (physiologique ou psychologique) et le stress transitoire au moment du prélèvement des échantillons biologiques est rarement mesuré dans les études malgré la variabilité de ce facteur entre les individus. symptômes dépressifs. Les facteurs de stress psychologiques aigus et chroniques agissent comme un défi immunitaire, accentuant les réponses inflammatoires à court et à long terme. 123,124 Ce résultat s'étend à l'expérience du stress au début de la vie, associé à des élévations inflammatoires adultes indépendantes du stress. un adulte.125,126 Au cours de l'expérience traumatique de l'enfance, une inflammation accrue a également été signalée uniquement chez les enfants actuellement déprimés.127 À l'inverse, les personnes souffrant de dépression et ayant des antécédents de traumatismes infantiles peuvent avoir des réactions aucun traumatisme au début de la vie.128 Les altérations de l'axe HPA induites par le stress semblent liées à la fonction cognitive, à 129 ainsi qu'au sous-type de dépression ou à la variation des gènes liés à l'HPA. Le stress 130 a également des effets à court et à long terme sur mécanismes.131 On ne sait pas exactement comment le traumatisme chez l'enfant affecte les marqueurs biologiques dans la dépression Les adultes, mais il est possible que le stress au début de la vie prédispose certaines personnes à subir des réactions de stress à l'âge adulte, amplifiées psychologiquement et / ou biologiquement.

Fonctionnement cognitif. Les dysfonctionnements neurocognitifs sont fréquents chez les personnes atteintes de troubles affectifs, même chez les patients atteints de MDD. Des déficits cognitifs apparaissent cumulatifs en même temps que la résistance au traitement. Les neurotransmetteurs noradrénaline et dopamine sont probablement importants pour les processus cognitifs tels que l'apprentissage et la mémoire. Des réponses inflammatoires élevées ont été associées au déclin cognitif et affectent probablement le fonctionnement cognitif des épisodes dépressifs, 133 et en rémission. Krogh et al134 ont proposé que la CRP soit plus étroitement liée à la performance cognitive qu'aux principaux symptômes de la dépression.

Âge, sexe et IMC. L'absence ou la présence et la direction des différences biologiques entre les hommes et les femmes ont été particulièrement variables dans les preuves à ce jour. La variation des hormones neuroendocrines entre les hommes et les femmes interagit avec la sensibilité à la dépression. 140 Une étude des études sur l’inflammation a révélé que le contrôle de l’âge et du sexe n’affectait pas les différences de cytokines inflammatoires chez les patients (bien que l’association entre ce qui est cohérent avec les théories selon lesquelles l'inflammation augmente généralement avec l'âge) .6 Les différences entre les patients et les témoins sont plus importantes dans les études évaluant des échantillons plus jeunes, alors que le sexe, l'IMC et les facteurs cliniques n'influaient pas sur ces méta-analyses. le manque d'ajustement de l'IMC dans les examens antérieurs de l'inflammation et de la dépression semble confondre les différences hautement significatives rapportées entre ces groupes.Le tissu adipeux élargi 41,141 a été démontré pour stimuler la production de cytokines et étroitement lié aux marqueurs métaboliques peut être associé Avec un gain de poids et un IMC plus élevé, et ceux-ci ont été associés à la résistance au traitement en cas de dépression, il s’agit d’un domaine important à examiner.

Médicaments. De nombreuses études de biomarqueurs dans la dépression (à la fois transversales et longitudinales) ont collecté des échantillons de base chez des participants non médicamentés afin de réduire l'hétérogénéité. Cependant, bon nombre de ces évaluations sont effectuées après une période de sevrage médicamenteux, ce qui laisse le facteur de confusion potentiellement important des changements résiduels de la physiologie, exacerbé par la vaste gamme de traitements disponibles qui peuvent avoir eu des effets différents sur l'inflammation. Certaines études ont exclu l'utilisation de médicaments psychotropes, mais pas d'autres: en particulier, la pilule contraceptive orale est fréquemment autorisée chez les participants à la recherche et n'est pas contrôlée dans les analyses, ce qui a récemment été indiqué pour augmenter les taux d'hormones et de cytokines.143,144 Plusieurs études indiquent que l'antidépresseur les médicaments ont des effets sur la réponse inflammatoire, 34,43,49,145 axe HPA, 147 neurotransmetteur, 108 et neurotrophique148. Cependant, les nombreux traitements potentiels de la dépression ont des propriétés pharmacologiques distinctes et complexes, ce qui suggère qu'il peut y avoir des effets biologiques discrets de différentes options de traitement, étayés par les données actuelles. Il a été théorisé qu'en plus des effets de la monoamine, des médicaments spécifiques ciblant la sérotonine (c'est-à-dire les ISRS) sont susceptibles de cibler les changements Th149 dans l'inflammation, et les antidépresseurs noradrénergiques (par exemple, les IRSN) effectuent un changement Th2 Il n'est pas encore possible de déterminer les effets des médicaments individuels ou combinés sur les biomarqueurs. Ceux-ci sont probablement médiés par d'autres facteurs, notamment la durée du traitement (peu d'essais évaluent l'utilisation de médicaments à long terme), l'hétérogénéité de l'échantillon et la non-stratification des participants en fonction de la réponse au traitement.

Hétérogénéité

Méthodologique Comme mentionné ci-dessus, les différences (entre et au sein des études) en termes de traitements (et de combinaisons) que les participants prennent et ont pris précédemment introduiront une hétérogénéité dans les résultats de la recherche, en particulier dans la recherche de biomarqueurs. En outre, de nombreuses autres caractéristiques de conception et d’échantillon varient d’une étude à l’autre, ce qui accroît la difficulté d’interprétation et d’attribution des résultats. Celles-ci incluent des paramètres de mesure de biomarqueurs (par exemple, des kits d'analyse) et des méthodes de collecte, de stockage, de traitement et d'analyse des marqueurs dans la dépression. Hiles et al. 141 ont examiné certaines sources d'incohérence dans la littérature sur l'inflammation et ont découvert que la précision du diagnostic de la dépression, de l'IMC et des comorbidités était la plus importante pour évaluer l'inflammation périphérique entre groupes déprimés et non dépressifs.

Clinique. L'hétérogénéité considérable des populations dépressives est bien documentée 151 et contribue de manière décisive aux résultats contrastés de la littérature scientifique. Il est probable que, même dans les diagnostics, les profils biologiques anormaux se limitent à des sous-groupes d'individus qui pourraient ne pas être stables dans le temps. Des sous-groupes cohésifs de personnes souffrant de dépression peuvent être identifiables grâce à une combinaison de facteurs psychologiques et biologiques. Nous décrivons ci-dessous la possibilité d'explorer des sous-groupes pour relever les défis posés par la variabilité et l'hétérogénéité des biomarqueurs.

Sous-types dans la dépression

Jusqu'à présent, aucun sous-groupe homogène au sein d'épisodes ou de troubles dépressifs n'a été capable de distinguer de manière fiable les patients en fonction de la présentation des symptômes ou de la réactivité au traitement.152 L'existence d'un sous-groupe dans lequel les aberrations biologiques sont plus prononcées aiderait à expliquer l'hétérogénéité entre les études précédentes et pourrait catalyser la voie vers un traitement stratifié. Kunugi et al153 ont proposé un ensemble de quatre sous-types potentiels basés sur le rôle de différents systèmes neurobiologiques affichant des sous-types cliniquement pertinents dans la dépression: ceux avec hypercortisolisme présentant une dépression mélancolique, ou hypocortisolisme reflétant un sous-type atypique, un sous-ensemble de patients liés à la dopamine qui peuvent présente en évidence avec l'anhédonie (et pourrait bien répondre, par exemple, à l'aripiprazole) et un sous-type inflammatoire caractérisé par une inflammation élevée. De nombreux articles axés sur l'inflammation ont précisé le cas de l'existence d'un `` sous-type inflammatoire '' dans la dépression.55,56,154,155 Les corrélats cliniques de l'inflammation élevée sont encore indéterminés et peu de tentatives directes ont été faites pour découvrir quels participants peuvent constituer cette cohorte. Il a été proposé que les personnes atteintes de dépression atypique pourraient avoir des niveaux d'inflammation plus élevés que le sous-type mélancolique, 156 ce qui n'est peut-être pas conforme aux résultats concernant l'axe HPA dans les sous-types mélancoliques et atypiques de dépression. La TRD37 ou dépression avec des symptômes somatiques importants157 a également été présentée comme un sous-type inflammatoire potentiel, mais neurovégétatif (sommeil, appétit, perte de libido), de l'humeur (y compris humeur basse, suicidalité et irritabilité) et des symptômes cognitifs (y compris biais affectif et culpabilité) 158 tous semblent liés aux profils biologiques. D'autres candidats potentiels pour un sous-type inflammatoire impliquent l'expérience de symptômes de type comportemental de maladie159,160 ou d'un syndrome métabolique.158

La propension à (hypo) manie peut distinguer biologiquement les patients souffrant de dépression. Les preuves suggèrent maintenant que les maladies bipolaires constituent un groupe à multiples facettes de troubles de l'humeur, le trouble bipolaire subsyndromal étant plus répandu que ce qui a été reconnu précédemment. La détection inexacte et / ou retardée du trouble bipolaire a récemment été identifiée temps moyen pour corriger le diagnostic dépassant fréquemment une décennie 161 et ce délai entraînant une sévérité et un coût plus élevés de la maladie globale.162 La majorité des patients présentant un trouble bipolaire présentant initialement un ou plusieurs épisodes dépressifs et la dépression unipolaire étant le diagnostic le plus fréquent, Les troubles du spectre bipolaire 163 ont probablement été détectés dans certaines enquêtes antérieures sur les biomarqueurs MDD, et des exemples de preuves ont montré une différenciation de l'activité de l'axe HPA 164 ou inflammation 109 entre bipolaire et unipo. grande dépression. Cependant, ces comparaisons sont rares, possèdent de petits échantillons, ont identifié des effets de tendance non significatifs ou ont recruté des populations mal caractérisées par le diagnostic. Ces investigations n'examinent pas non plus le rôle de la réactivité du traitement dans ces relations.

Les troubles bipolaires 167 et la résistance au traitement 168 ne sont pas des constructions dichotomiques et se situent sur des continus, ce qui augmente le défi de l'identification des sous-types. Outre le sous-typage, il convient de noter que de nombreuses anomalies biologiques observées dans la dépression se retrouvent de manière similaire chez les patients présentant d'autres diagnostics. Ainsi, les examens transdiagnostiques sont également potentiellement importants.

Défis de mesure des biomarqueurs

Sélection des biomarqueurs. Le grand nombre de biomarqueurs potentiellement utiles présente un défi pour la psychobiologie pour déterminer quels marqueurs sont impliqués de quelle manière et pour qui. Pour augmenter le défi, relativement peu de ces biomarqueurs ont fait l'objet d'études suffisantes dans la dépression, et pour la plupart, leurs rôles précis dans des populations saines et cliniques ne sont pas bien compris. Malgré cela, un certain nombre de tentatives ont été faites pour proposer des panels de biomarqueurs prometteurs. En plus des 16 ensembles de marqueurs à fort potentiel de Brand et al.27, Lopresti et al esquissent un ensemble étendu supplémentaire de marqueurs du stress oxydatif susceptibles d'améliorer la réponse au traitement.28 Papakostas et al ont défini a priori un ensemble de neuf marqueurs sériques couvrant systèmes biologiques (BDNF, cortisol, récepteur TNF ™ soluble de type II, alpha1 antitrypsine, apolipoprotéine CIII, facteur de croissance épidermique, myéloperoxydase, prolactine et résistine) dans des échantillons de validation et de réplication avec MDD. Une fois combinées, une mesure composite de ces niveaux a permis de faire la distinction entre le MDD et les groupes témoins avec une précision de 80% à 90 %.169 Nous proposons que même ceux-ci ne couvrent pas tous les candidats potentiels dans ce domaine; voir le tableau 2 pour une délimitation non exhaustive des biomarqueurs avec un potentiel de dépression, contenant à la fois ceux avec une base de preuves et de nouveaux marqueurs prometteurs.

Technologie. En raison des progrès technologiques, il est désormais possible (en fait, pratique) de mesurer simultanément un grand nombre de biomarqueurs à moindre coût et avec une sensibilité plus élevée que par le passé. À l'heure actuelle, cette capacité à mesurer de nombreux composés est en avance sur notre capacité à analyser et interpréter efficacement les données, 170 étant quelque chose qui continuera avec la montée en puissance des biomarqueurs et de nouveaux marqueurs comme la métabolomique. Cela est dû en grande partie à un manque de compréhension des rôles précis et des interrelations entre les marqueurs, et à une compréhension insuffisante de la manière dont les marqueurs associés s’associent à différents niveaux biologiques (p. Ex. Génétique, transcription, protéines) chez les individus. Les données massives utilisant de nouvelles approches et normes analytiques aideront à résoudre ce problème et de nouvelles méthodologies sont proposées; un exemple est le développement d'une approche statistique fondée sur l'analyse par flux pour découvrir de nouveaux marqueurs métaboliques potentiels basés sur leurs réactions entre les réseaux et intégrer l'expression des gènes à des données de métabolites. Les techniques d'apprentissage automatique 171 données pour prédire les résultats du traitement dans les études avec big data.172

Biomarqueurs d'agrégation. L'examen simultané d'un éventail de biomarqueurs est une alternative à l'inspection de marqueurs isolés qui pourraient fournir un point de vue plus précis sur le réseau complexe de systèmes ou de réseaux biologiques.26 Aussi, pour aider à démêler les preuves contrastées dans cette littérature à ce jour (en particulier, là où les réseaux de biomarqueurs et les interactions sont bien comprises), les données sur les biomarqueurs peuvent alors être agrégées ou indexées. L'un des défis consiste à identifier la méthode optimale pour y parvenir, et cela peut nécessiter des améliorations technologiques et / ou de nouvelles techniques analytiques (voir la section `` Grandes données ''). Historiquement, les rapports entre deux biomarqueurs distincts ont donné des résultats intéressants.109,173 Peu de tentatives ont été faites pour agréger les données de biomarqueurs à plus grande échelle, comme celles utilisant l'analyse en composantes principales des réseaux de cytokines pro-inflammatoires.174 Dans une méta-analyse, les cytokines pro-inflammatoires ont été converti en un score de taille à effet unique pour chaque étude, et dans l'ensemble, une inflammation significativement plus élevée avant le traitement antidépresseur, prédisant la non-réponse ultérieure dans les études ambulatoires. Les panels de biomarqueurs composites représentent à la fois un défi et une opportunité pour la recherche future d'identifier des résultats significatifs et fiables qui peuvent être appliqués pour améliorer les résultats du traitement.43 Une étude de Papakostas et al a adopté une approche alternative, sélectionnant un panel de biomarqueurs sériques hétérogènes (de Axe HPA et systèmes métaboliques) qui avaient été indiqués pour différer entre les individus déprimés et témoins dans une étude précédente et les ont regroupés en un score de risque qui différait dans deux échantillons indépendants et un groupe témoin avec une sensibilité et une spécificité> 80 %.169

Big Data. L'utilisation de mégadonnées est probablement nécessaire pour relever les défis actuels soulignés autour de l'hétérogénéité, de la variabilité des biomarqueurs, d'identifier les marqueurs optimaux et d'amener le domaine vers la recherche translationnelle appliquée sur la dépression. Cependant, comme indiqué ci-dessus, cela pose des défis technologiques et scientifiques.175 Les sciences de la santé n'ont commencé que récemment à utiliser l'analyse des mégadonnées, une dizaine d'années plus tard que dans le secteur des entreprises. Cependant, des études telles que iSPOT-D152 et des consortiums tels que le Psychiatric Genetics Consortium176 progressent avec notre compréhension des mécanismes biologiques en psychiatrie. Les algorithmes d'apprentissage automatique ont, dans très peu d'études, commencé à être appliqués aux biomarqueurs de la dépression: une enquête récente a regroupé les données de plus de 5,000 250 participants sur 21 biomarqueurs; après l'imputation multiple de données, une régression renforcée par l'apprentissage automatique a été menée, indiquant 177 biomarqueurs potentiels. Suite à d'autres analyses de régression, trois biomarqueurs ont été sélectionnés comme étant les plus associés aux symptômes dépressifs (taille des globules rouges très variables, taux de glucose sérique et de bilirubine). Les auteurs concluent que les mégadonnées peuvent être utilisées efficacement pour générer des hypothèses.XNUMX Des projets de phénotypage de biomarqueurs de plus grande envergure sont actuellement en cours et aideront à faire avancer notre voyage dans l'avenir de la neurobiologie de la dépression.

Perspectives d'avenir

Identification du panel de biomarqueurs

Les résultats de la littérature à ce jour doivent être reproduits dans des études à grande échelle. Cela est particulièrement vrai pour les nouveaux biomarqueurs, tels que le thymus chimiokine et la chimiokine régulée par activation et le facteur de croissance tyrosine kinase 2 qui, à notre connaissance, n'ont pas été étudiés dans des échantillons témoins cliniquement déprimés et sains. Les études de mégadonnées doivent analyser des panels de biomarqueurs complets et utiliser des techniques d'analyse sophistiquées pour déterminer pleinement les relations entre les marqueurs et les facteurs qui les modifient dans les populations cliniques et non cliniques. De plus, des réplications à grande échelle de l'analyse en composantes principales pourraient établir des groupes hautement corrélés de biomarqueurs et pourraient également éclairer l'utilisation de `` composites '' en psychiatrie biologique, ce qui pourrait améliorer l'homogénéité des résultats futurs.

Découverte de sous-types homogènes

En ce qui concerne la sélection des biomarqueurs, plusieurs panels peuvent être nécessaires pour différentes voies potentielles que la recherche pourrait impliquer. Prises ensemble, les preuves actuelles indiquent que les profils de biomarqueurs sont assurément, mais abstrusement altérés dans une sous-population d'individus souffrant actuellement de dépression. Cela peut être établi dans ou entre les catégories de diagnostics, ce qui expliquerait une certaine incohérence des résultats observables dans cette littérature. La quantification d'un sous-groupe biologique (ou sous-groupes) peut être plus efficacement facilitée par une analyse en grappes à grande échelle des panels de réseaux de biomarqueurs dans la dépression. Cela illustrerait la variabilité intra-populationnelle; les analyses de classes latentes pourraient présenter des caractéristiques cliniques distinctes basées, par exemple, sur une inflammation.

Effets spécifiques du traitement sur l'inflammation et la réponse

Tous les traitements couramment prescrits contre la dépression devraient faire l’objet d’une évaluation approfondie afin de déterminer leurs effets biologiques spécifiques, ce qui explique également l’efficacité des essais de traitement. Cela peut permettre de concevoir de manière plus personnalisée des concepts liés à des biomarqueurs et à des présentations de symptômes, et peut être possible dans le contexte de la dépression unipolaire et bipolaire. Cela sera probablement utile pour de nouveaux traitements potentiels ainsi que pour les traitements actuellement indiqués.

Détermination prospective de la réponse au traitement

L'utilisation des techniques ci-dessus entraînera probablement une amélioration de la capacité à prévoir la résistance au traitement de manière prospective. Des mesures plus authentiques et persistantes (par exemple, à long terme) de la réponse au traitement peuvent y contribuer. L'évaluation d'autres mesures valables du bien-être du patient (telles que la qualité de vie et le fonctionnement quotidien) pourrait fournir une évaluation plus globale des résultats du traitement, qui pourrait être plus étroitement associée aux biomarqueurs. Bien que l'activité biologique seule ne soit pas capable de distinguer les répondeurs de traitement des non-répondeurs, une mesure concomitante de biomarqueurs avec des variables psychosociales ou démographiques pourrait être intégrée aux informations sur les biomarqueurs pour développer un modèle prédictif de réponse insuffisante au traitement. Si un modèle fiable est développé pour prédire la réponse (pour la population dépressive ou une sous-population) et est validé rétrospectivement, une conception translationnelle peut établir son applicabilité dans un grand essai contrôlé.

Vers des traitements stratifiés

À l'heure actuelle, les patients souffrant de dépression ne sont pas systématiquement dirigés vers un programme d'intervention optimisé. S'il est validé, un plan d'essai stratifié pourrait être utilisé pour tester un modèle afin de prédire la non-réponse et / ou pour déterminer où un patient doit être trié dans un modèle de soins échelonnés. Cela pourrait être utile dans les contextes de traitement normalisés et naturalistes, dans différents types d'intervention. En fin de compte, un modèle cliniquement viable pourrait être développé pour fournir aux individus le traitement le plus approprié, reconnaître ceux qui sont susceptibles de développer une dépression réfractaire et fournir des soins et une surveillance améliorés à ces patients. Les patients identifiés comme présentant un risque de résistance au traitement peuvent se voir prescrire une thérapie psychologique et pharmacologique concomitante ou une pharmacothérapie combinée. À titre d'exemple spéculatif, les participants sans élévation des cytokines pro-inflammatoires pourraient être indiqués pour recevoir une thérapie psychologique plutôt que pharmacologique, tandis qu'un sous-ensemble de patients présentant une inflammation particulièrement élevée pourrait recevoir un agent anti-inflammatoire en complément du traitement standard. À l'instar de la stratification, des stratégies de sélection de traitement personnalisées pourraient être possibles à l'avenir. Par exemple, un individu déprimé particulier pourrait avoir un TNF nettement élevé? niveaux, mais pas d'autres anomalies biologiques, et pourrait bénéficier d'un traitement à court terme avec un TNF? Un traitement personnalisé peut également impliquer la surveillance de l'expression des biomarqueurs pendant le traitement pour informer d'éventuels changements d'intervention, la durée de la poursuite du traitement nécessaire ou pour détecter les marqueurs précoces de la rechute.

Nouvelles cibles de traitement

Il existe un grand nombre de traitements potentiels qui pourraient être efficaces pour la dépression, qui n'ont pas été correctement examinés, y compris des interventions nouvelles ou réutilisées d'autres disciplines médicales. Certaines des cibles les plus populaires ont été dans les médicaments anti-inflammatoires tels que le célécoxib (et d'autres inhibiteurs de la cyclooxygénase-2), le TNF? antagonistes étanercept et infliximab, minocycline ou aspirine. Ceux-ci semblent prometteurs.178 Les composés antiglucocorticoïdes, y compris le kétoconazole179 et la métyrapone, 180 ont été étudiés pour la dépression, mais les deux présentent des inconvénients avec leur profil d'effets secondaires et le potentiel clinique de la métyrapone est incertain. La mifépristone181 et les corticostéroïdes fludrocortisone et spironolactone 182 et la dexaméthasone et l'hydrocortisone183 peuvent également être efficaces dans le traitement de la dépression à court terme. Cibler les antagonistes des récepteurs du glutamate N-méthyl-d-aspartate, y compris la kétamine, pourrait représenter des traitements efficaces contre la dépression.184 Les acides gras oméga-3 polyinsaturés influencent l'activité inflammatoire et métabolique et semblent démontrer une certaine efficacité contre la dépression.185 Il est possible que les statines puissent ont des effets antidépresseurs186 par des voies neurobiologiques pertinentes.187

De cette manière, les effets biochimiques des antidépresseurs (voir la section `` Médication '') ont été utilisés pour des bénéfices cliniques dans d'autres disciplines: en particulier les maladies symptomatiques gastro-entérologiques, neurologiques et non spécifiques.188 Les effets anti-inflammatoires des antidépresseurs peuvent représenter une partie du mécanisme de ces avantages. Le lithium a également été suggéré pour réduire l'inflammation, de manière critique par les voies de la glycogène synthase kinase-3 Une concentration sur ces effets pourrait s'avérer informative pour une signature de biomarqueur de la dépression et, à leur tour, les biomarqueurs pourraient représenter des marqueurs de substitution pour le développement de nouveaux médicaments.

La perspicacité du Dr. Alex Jimenez

La dépression est un trouble de la santé mentale caractérisé par de graves symptômes qui affectent l'humeur, notamment la perte d'intérêt pour les activités. Des études récentes ont cependant montré qu'il était possible de diagnostiquer la dépression en utilisant plus que les symptômes comportementaux du patient. Selon les chercheurs, l'identification de biomarqueurs faciles à obtenir et capables de diagnostiquer plus précisément la dépression est essentielle pour améliorer la santé et le bien-être généraux d'un patient. À titre d’exemple, les résultats cliniques suggèrent que les individus atteints d’un trouble dépressif majeur, ou TDM, ont des taux sanguins de molécule plus bas que la molécule saine, l’acétyl-L-carnitine, ou LAC. En fin de compte, établir des biomarqueurs pour la dépression pourrait potentiellement aider à mieux déterminer les personnes à risque de développer la maladie et aider les professionnels de la santé à déterminer la meilleure option de traitement pour un patient souffrant de dépression.

Conclusion

La littérature indique qu'environ deux tiers des patients souffrant de dépression n'obtiennent pas de rémission à un traitement initial et que la probabilité de non-réponse augmente avec le nombre de traitements testés. Fournir des thérapies inefficaces a des conséquences importantes sur les coûts individuels et sociétaux, y compris la détresse persistante et le mauvais bien-être, le risque de suicide, la perte de productivité et le gaspillage des ressources de soins de santé. La vaste littérature sur la dépression indique un grand nombre de biomarqueurs susceptibles d'améliorer le traitement des personnes souffrant de dépression. En plus des marqueurs neurotransmetteurs et neuroendocriniens ayant fait l’objet d’études approfondies pendant de nombreuses décennies, des données récentes mettent en évidence la réponse inflammatoire (et plus généralement le système immunitaire), les facteurs métaboliques et de croissance impliqués dans la dépression. Cependant, des données contrastées excessives montrent qu'un certain nombre de défis doivent être relevés avant que la recherche sur les biomarqueurs puisse être appliquée afin d'améliorer la gestion et les soins des personnes souffrant de dépression. En raison de la complexité même des systèmes biologiques, l'examen simultané d'une gamme complète de marqueurs dans des échantillons de grande taille présente un avantage considérable pour la découverte des interactions entre les états biologiques et psychologiques chez les individus. L'optimisation de la mesure des paramètres neurobiologiques et des mesures cliniques de la dépression facilitera probablement une meilleure compréhension. Cette revue souligne également l’importance d’examiner les facteurs potentiellement modificateurs (tels que la maladie, l’âge, la cognition et les médicaments) dans la compréhension cohérente de la biologie de la dépression et des mécanismes de résistance au traitement. Il est probable que certains marqueurs seront les plus prometteurs pour prédire la réponse au traitement ou la résistance à des traitements spécifiques dans un sous-groupe de patients, et la mesure simultanée des données biologiques et psychologiques pourrait améliorer la capacité à identifier prospectivement les personnes à risque. L'établissement d'un panel de biomarqueurs a des implications pour améliorer la précision et le pronostic diagnostiques, ainsi que pour individualiser les traitements au stade le plus précoce possible de la maladie dépressive et développer de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces. Ces implications peuvent se limiter aux sous-groupes de patients déprimés. Les voies menant à ces possibilités complètent les stratégies de recherche récentes visant à lier plus étroitement les syndromes cliniques aux substrats neurobiologiques sous-jacents. En plus de réduire l'hétérogénéité, cela peut faciliter une évolution vers la parité entre santé physique et mentale. Il est clair que bien que beaucoup de travail soit nécessaire, l'établissement de la relation entre les biomarqueurs pertinents et les troubles dépressifs a des implications substantielles pour réduire le fardeau de la dépression au niveau individuel et au niveau de la société.

Remerciements

Ce rapport représente une recherche indépendante financée par le Centre de recherche biomédicale du National Institute for Health Research (NIHR) au sud de Londres et le Maudsley NHS Foundation Trust et le King's College de Londres. Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles du NHS, du NIHR ou du ministère de la Santé.

Notes

Divulgation. Au cours des dernières années 3, AHY a reçu des honoraires pour avoir pris la parole de Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraires pour consultation auprès d'Allergan, Livanova et Lundbeck, Sunovion, Janssen; et une subvention de recherche de Janssen et des agences de financement britanniques (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC a au cours des dernières 3 ans ont reçu des honoraires pour parler d'Astra Zeneca (AZ), des honoraires de consultation de Allergan, Livanova et Lundbeck, et le soutien des subventions de recherche des organismes de financement Lundbeck et au Royaume-Uni (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Les auteurs ne signalent aucun autre conflit d'intérêt dans ce travail.

En conclusion,Bien que de nombreuses études de recherche aient trouvé des centaines de biomarqueurs de la dépression, peu d'entre eux ont établi leur rôle dans la maladie dépressive ou comment exactement les informations biologiques pourraient être utilisées pour améliorer le diagnostic, le traitement et le pronostic. Cependant, l'article ci-dessus passe en revue la littérature disponible sur les biomarqueurs impliqués au cours d'autres processus et compare les résultats cliniques à ceux de la dépression. De plus, de nouvelles découvertes sur les biomarqueurs de la dépression peuvent aider à mieux diagnostiquer la dépression afin de suivre un meilleur traitement. Informations référencées par le National Center for Biotechnology Information (NCBI) .La portée de nos informations est limitée à la chiropratique ainsi qu'aux lésions et affections de la colonne vertébrale. Pour discuter du sujet, n'hésitez pas à demander au Dr Jimenez ou à nous contacter à 915-850-0900 .

Organisé par le Dr. Alex Jimenez

Sujets supplémentaires: Douleur au dos

Mal au dos est l'une des causes les plus fréquentes de l'incapacité et des jours manqués au travail dans le monde entier. En fait, le mal de dos a été attribué comme la deuxième raison la plus fréquente des visites chez le médecin, surpassée seulement par les infections des voies respiratoires supérieures. Environ 80% de la population souffrira d'un type de mal de dos au moins une fois au cours de leur vie. La colonne vertébrale est une structure complexe composée d'os, d'articulations, de ligaments et de muscles, entre autres tissus mous. Pour cette raison, des blessures et / ou des conditions aggravées, telles que hernies discales, peut éventuellement conduire à des symptômes de maux de dos. Les blessures sportives ou les accidents d'automobile sont souvent la cause la plus fréquente de maux de dos. Cependant, les mouvements les plus simples peuvent parfois avoir des conséquences douloureuses. Heureusement, les options de traitement alternatives, telles que les soins chiropratiques, peuvent aider à soulager les maux de dos grâce à l'utilisation des ajustements de la colonne vertébrale et des manipulations manuelles, en fin de compte améliorer le soulagement de la douleur.

SUJET EXTRA IMPORTANT: Gestion de la lombalgie

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